Outre la technologie, la synthèse des glycosides a toujours suscité un intérêt scientifique, car il s’agit d’une réaction très courante dans la nature. Des articles récents de Schmidt, Toshima et Tatsuta, ainsi que de nombreuses références citées, ont commenté un large éventail de potentiels de synthèse.
Dans la synthèse des glycosides, des composants multi-sucre sont combinés avec des nucléophiles, tels que des alcools, des glucides ou des protéines. Si une réaction sélective avec l'un des groupes hydroxyle d'un glucide est requise, toutes les autres fonctions doivent être protégées dans le premier pas. En principe, les processus enzymatiques ou microbiens, en raison de leur sélectivité, peuvent remplacer les étapes complexes de protection chimique et de déprotection pour éliminer sélectivement les glycosides présents dans les régions. Cependant, en raison de la longue histoire des glycosides d’alkyle, l’application d’enzymes dans la synthèse des glycosides n’a pas été largement étudiée et appliquée.
En raison de la capacité des systèmes enzymatiques appropriés et des coûts de production élevés, la synthèse enzymatique des polyglycosides d'alkyle n'est pas prête à être améliorée au niveau industriel et les méthodes chimiques sont préférées.
En 1870, MAcolley rapporta la synthèse de « l'acétochlorhydrose » (1, figure 2) par réaction du dextrose (glucose) avec le chlorure d'acétyle, ce qui conduisit finalement à l'histoire des voies de synthèse des glycosides.

Les halogénures de tétra-0-acétyl-glucopyranosyle (acétohaloglucoses) se sont révélés plus tard être des intermédiaires utiles pour la synthèse stéréosélective d'alkylglucosides purs. En 1879, Arthur Michael réussit à préparer des glycosides d'aryle définis et cristallisables à partir des intermédiaires et des phénolates de Colley. (Aro-,Figure 2).
En 1901, Michael a synthétisé une large gamme de glucides et d'aglycones hydroxyliques, lorsque W. Koenigs et E. Knorr ont introduit leur processus amélioré de glycosidation stéréosélective (Figure 3). La réaction implique une substitution SN2 au niveau du carbone anomère et se déroule de manière stéréosélective avec inversion de configuration, produisant par exemple l'α-glucoside 4 à partir de l'anomère β de l'intermédiaire acéobromoglucose 3. La synthèse de Koenigs-Knorr a lieu en présence d'argent ou promoteurs de mercure.

En 1893, Emil Fischer a proposé une approche fondamentalement différente de la synthèse des alkylglucosides. Ce processus est maintenant bien connu sous le nom de « glycosidation Fischer » et comprend une réaction catalysée par un acide de glycoses avec des alcools. Tout récit historique devrait néanmoins également inclure la première tentative rapportée d'A.Gautier en 1874, de convertir le dextrose en éthanol anhydre en présence d'acide chlorhydrique. En raison d'une analyse élémentaire trompeuse, Gautier croyait avoir obtenu un « diglucose ». Fischer démontrera plus tard que le « diglucose » de Gautier était en fait principalement de l'éthylglucoside (Figure 4).

Fischer a défini correctement la structure de l'éthylglucoside, comme le montre la formule furanosidique historique proposée. En fait, les produits de glycosidation Fischer sont des mélanges complexes, principalement équilibrés, d'anomères α/β et d'isomères pyranoside/furanoside qui comprennent également des oligomères glycosides liés de manière aléatoire.
En conséquence, les espèces moléculaires individuelles ne sont pas faciles à isoler des mélanges réactionnels de Fischer, ce qui a constitué un problème sérieux dans le passé. Après quelques améliorations de cette méthode de synthèse, Fischer a ensuite adopté la synthèse de Koenigs-Knorr pour ses recherches. Grâce à ce procédé, E.Fischer et B.Helferich furent les premiers à rapporter la synthèse d'un alkylglucoside à longue chaîne présentant des propriétés tensioactives en 1911.
Dès 1893, Fischer avait correctement remarqué les propriétés essentielles des alkylglycosides, telles que leur grande stabilité à l'oxydation et à l'hydrolyse, en particulier dans des milieux fortement alcalins. Les deux caractéristiques sont précieuses pour les alkylpolyglycosides dans les applications de tensioactifs.
Les recherches liées à la réaction de glycosidation sont toujours en cours et plusieurs voies intéressantes vers les glycosides ont été développées dans un passé récent. Certaines des procédures de synthèse des glycosides sont résumées dans la figure 5.
En général, les processus de glycosidation chimique peuvent être divisés en processus conduisant à des équilibres oligomères complexes dans l'échange de glycosyle catalysé par un acide.

Réactions sur des substrats glucidiques correctement activés (réactions glycosidiques de Fischer et réactions du fluorure d'hydrogène (HF) avec des molécules de glucides non protégées) et réactions de substitution cinétiques contrôlées, irréversibles et principalement stéréotaxiques. Un deuxième type de procédure peut conduire à la formation d'espèces individuelles plutôt que de mélanges complexes de réactions, en particulier lorsqu'elle est combinée à des techniques de conservation de groupe. Les glucides peuvent laisser des groupes sur le carbone ectopique, tels que des atomes d'halogène, des sulfonyles ou des groupes trichloroacétimidate, ou être activés par des bases avant d'être convertis en esters triflates.
Dans le cas particulier des glycosidations dans le fluorure d'hydrogène ou dans des mélanges de fluorure d'hydrogène et de pyridine (pyridinium poly [fluorure d'hydrogène]), des fluorures de glycosyle se forment in situ et se transforment progressivement en glycosides, par exemple avec des alcools. Le fluorure d’hydrogène s’est révélé être un milieu réactionnel fortement activateur et non dégradant ; l'autocondensation à l'équilibre (oligomérisation) est observée de manière similaire au processus Fischer, bien que le mécanisme de réaction soit probablement différent.
Les alkylglycosides chimiquement purs ne conviennent que pour des applications très spéciales. Par exemple, les glycosides d'alkyle ont été utilisés avec succès dans la recherche biochimique pour la cristallisation des protéines membranaires, comme la cristallisation tridimensionnelle de la porine et de la bactériorhodopsine en présence d'octyl β-D-glucopyranoside (d'autres expériences basées sur ces travaux ont conduit au prix Nobel prix de chimie pour Deisenhofer, Huber et Michel en 1988).
Au cours du développement des alkylpolyglycosides, des méthodes stéréosélectives ont été utilisées à l'échelle du laboratoire pour synthétiser diverses substances modèles et étudier leurs propriétés physicochimiques, en raison de leur complexité, de l'instabilité des intermédiaires et de la quantité et de la nature critique du processus. les déchets, les synthèses de type Koenigs-Knorr et d'autres techniques de groupes de protection créeraient d'importants problèmes techniques et économiques. Les procédés de type Fischer sont comparativement moins compliqués et plus faciles à mettre en œuvre à l'échelle commerciale et constituent par conséquent le procédé préféré pour la production d'alkylpolyglycosides à grande échelle.